El nombre deriva del término castellano «puebla», que designaba un asentamiento planificado fuera del casco urbano. El origen concreto se remonta a 1542, cuando Juan de la Victoria de Bracamonte vendió tierras en el arrabal madrileño del camino de Fuencarral estableciendo censos perpetuos. Su hijo homónimo autorizó en 1597 la parcelación en noventa y cinco solares, lo que generó las calles del entorno —Desengaño, Valverde, del Barco— y dio nombre colectivo al conjunto como «Puebla de don Juan de la Victoria de Bracamonte». El topónimo se estabilizó aplicado a esta vía concreta, que en el siglo XVII se llamó transitoriamente «calle del Barco» (plano de Texeira, 1656) y más tarde tomó el sobrenombre de «Puebla de don Juan de Alarcón» por el convento de mercedarias descalzas fundado en su esquina.
La calle discurre en sentido este-oeste entre la calle de Valverde y la Corredera Baja de San Pablo, en el barrio de Universidad del distrito Centro. Su trazado corresponde al borde norte de la primera gran expansión extramuros de Madrid, la que los cronistas llamaron «pueblas»: solares vendidos sobre tierra de labranza por familias nobles en la segunda mitad del siglo XVI, al margen del control municipal.
El núcleo físico de la calle lo ocupa desde 1609 el convento de Nuestra Señora de la Concepción, conocido popularmente como de Don Juan de Alarcón, nombre del sacerdote Juan Pacheco de Alarcón que actuó como albacea de María de Miranda, viuda adinerada de Burgos, para financiar la fundación. La iglesia se terminó en 1656 y fue reformada en 1671 por Gaspar de la Peña. La fachada principal recae sobre la calle de la Puebla y sigue el modelo del Real Monasterio de la Encarnación, aunque en ladrillo. En 1837, al demolerse el convento mercedario de Santa Bárbara durante la desamortización, las monjas trasladaron a esta iglesia el cuerpo incorrupto de la beata Mariana de Jesús, nacida en Madrid en 1565 y muerta en 1624, cuya incorruptibilidad fue constatada en 1627. La Ciudad de Madrid la declaró copatrona junto a san Isidro Labrador; su cuerpo se expone cada 17 de abril.
El plano de Texeira de 1656 rotula la vía como «calle del Barco», atribuido a un vecino de ese apellido. El plano de Espinosa de 1769 recoge ya la denominación «calle de la Puebla Vieja», que distingue este tramo de otras pueblas del entorno. El nomenclátor oficial simplificó el nombre a «calle de la Puebla» y así permanece.
Peñasco y Cambronero (1889) dejaron constancia del general Domingo Izquierdo, uno de los militares más activos de la Revolución de 1868, que murió el 9 de diciembre de 1883 en su casa del número 6. El historiador Modesto Lafuente residió en el número 4.
Durante el siglo XX, la calle acumuló comercios de iluminación hasta merecer el apodo popular de «calle de las lámparas». El café de la Concepción, en la esquina con la Corredera, sirvió de escenario a la obra de Jacinto Benavente La losa de los sueños.
Ramón Gómez de la Serna escribió en sus memorias que la greguería nació en el «piso primero derecha de la casa número 11 de la calle de la Puebla, en la villa y corte de Madrid», durante una tarde de tormenta de verano. Ese número 11 corresponde al actual número 9 de la vía. En ese mismo domicilio fundó la revista Prometeo. La cita es del propio autor en el prólogo a su edición de 1960.