El nombre tiene dos interpretaciones en disputa. La tradición recogida por Antonio de Capmany y Pedro de Répide lo atribuye a una propietaria medieval llamada Mari-Esperanza o María Esperanza Manuel de Villena, en cuya finca se alojó Bertrand du Guesclin durante la guerra civil castellana. La villa, partidaria de Pedro I, incendió la casa hacia 1369; el rey Enrique II compensó a la propietaria, pero ella no volvió al solar, que con el tiempo dio nombre a la calle. La interpretación alternativa, defendida en trabajos del siglo XX y XXI, sostiene que el nombre es de carácter religioso: forma parte de un grupo de vías bautizadas con denominaciones inequívocamente cristianas (Fe, Esperanza, Ave María) al urbanizarse el barrio en el siglo XVII, probablemente en el contexto de la expulsión de los moriscos decretada por Felipe III en 1609.
La calle discurre entre la calle del Ave María y la calle de la Torrecilla del Leal, en el barrio de los Embajadores, distrito Centro. Es una vía corta y de trazado antiguo que ha conservado su nombre sin interrupciones documentadas desde al menos el siglo XVII. Capmany y Répide transmiten la misma leyenda con pequeñas variaciones. Según ella, durante la guerra civil entre Pedro I y Enrique de Trastámara, el capitán bretón Bertrand du Guesclin se hospedó en la casa de campo de Mari-Esperanza. Madrid era villa fernandina, es decir, partidaria de Pedro I, y cuando corrió la noticia de que el mercenario se ocultaba allí, la casa fue asaltada e incendiada. Du Guesclin había facilitado la muerte de Pedro I en Montiel el 23 de marzo de 1369. Enrique II, ya rey, indemnizó a la propietaria, pero ella rehusó reedificar en el solar y se trasladó a otra posesión suya en una calle cercana, llamada desde entonces Esperancilla, que existió con ese nombre hasta 1899, año en que el Ayuntamiento la renombró Marqués de Toca en honor del médico Melchor Sánchez de Toca.
Mesonero Romanos, en El antiguo Madrid (1861), menciona la calle de la Esperanza como parte de la trama del barrio de Lavapiés pero declara expresamente que no hay nada particular que recordar sobre ella, lo que contradice el protagonismo que le otorgan Capmany y Répide.
La hipótesis rival parte de la observación de que en el mismo ámbito geográfico del barrio hay tres calles con nombres de contenido religioso explícito: Fe, Esperanza y Ave María. Su disposición en grupo y su pertenencia al mismo proceso de urbanización tardía del extrarradio sur sugieren que responden a una política de nomenclatura cristiana, no a tres tradiciones de propietarios independientes. El argumento lógico que se aduce contra la leyenda: en el siglo XIV no existía aún la trama de calles del barrio, y resulta incongruente que madre (María Esperanza) e hija (Esperancilla) vivieran en dos fincas distintas en un momento en que la zona era todavía campo a las afueras de la villa.
Ninguna de las dos interpretaciones cuenta con documentación archivística publicada que la demuestre de modo concluyente. El plano de Pedro Texeira (1656) recoge el barrio de Lavapiés con detalle, pero la verificación directa de si la calle aparece con ese nombre en ese plano no ha podido completarse con las fuentes accesibles en esta investigación.
La calle paralela Esperancilla —supuesta segunda posesión de Mari-Esperanza, adonde se habría retirado tras el incendio de su casa— fue renombrada Marqués de Toca en 1899 en honor del médico Melchor Sánchez de Toca, vinculado a la cercana Escuela de Medicina de San Carlos. La desaparición del nombre Esperancilla borró del callejero el único topónimo que corroboraba directamente la leyenda de la propietaria medieval.