El nombre procede de una exclamación religiosa. Una leyenda, recogida por cronistas madrileños del XIX (Mesonero Romanos, Pedro de Répide), la sitúa en los últimos años del reinado de Felipe II o época próxima: dos hombres pidieron a un fraile franciscano del convento de San Francisco el Grande que acompañara a una moribunda. En el barranco al que fueron conducidos, donde tenían cautivas a una mujer y a su hijo recién nacido, la víctima gritó «¡Válgame Dios!» en el momento en que el lego que acompañaba al prior consiguió reducir a los captores. El paraje, todavía extramuros y despoblado, quedó conocido por esa voz de socorro entre los vecinos. Cuando la zona se urbanizó, la calle heredó el nombre del barranco. En 1835, en la reforma de nomenclatura impulsada desde el Ayuntamiento, el topónimo popular se oficializó sustituyendo el anterior nombre administrativo, «Santa Bárbara la Vieja».
La calle comunica hoy las calles de Augusto Figueroa y Gravina, en el barrio de Justicia del distrito Centro, a pocos metros de la plaza de Chueca. Es una vía corta y discreta, apenas cien metros, que en el plano de Texeira de 1656 aparece sin nombre y en el de Espinosa de 1769 ya figura rotulada como «calle de Santa Bárbara la Vieja», denominación que la distinguía de otras calles con advocación similar en la misma zona.
En 1745, el XI duque de Frías y conde de Peñaranda, cuyo palacio ocupaba parte de la manzana adyacente, consiguió cerrarla al tráfico. La clausura duró poco: los vecinos recuperaron el uso público al cabo de pocos años. El episodio revela que la calle lindaba con la propiedad nobiliaria en Piamonte-Barquillo, un entorno que entonces concentraba palacios y casas de la aristocracia madrileña.
La reforma de nomenclatura de 1835, que eliminaría duplicidades y nombres juzgados inconvenientes, convirtió en oficial el topónimo que la tradición oral ya usaba. A partir de ahí la calle dejó de llamarse por su referencia religiosa mariana para conservar únicamente la exclamación que, según la leyenda, nombró el barranco original.
Durante el siglo XIX la vía acogió dos residencias notables. El pintor Eduardo Rosales vivió y murió en el número 3 el 13 de septiembre de 1873, con treinta y seis años, víctima de tuberculosis. Décadas después, el mismo número 3 fue el domicilio definitivo del ingeniero y matemático Leonardo Torres Quevedo (1852–1936), que llegó a Madrid en 1889 y allí fijó su residencia hasta su muerte. En 1965 el Ayuntamiento colocó en la fachada una placa de mármol en su memoria. Que dos personajes tan distintos —un pintor consumido joven y un inventor longevo— murieran en el mismo número de una calle tan corta es uno de esos accidentes del callejero madrileño que ningún planificador habría diseñado.
Benito Pérez Galdós situó en esta calle la casa de don Elías («Coletilla») y de la joven Clara en su primera novela, La Fontana de Oro (publicada en 1870 pero ambientada en el Trienio Liberal). Carmen Mola la menciona también en La Bestia (Premio Planeta 2021). La calle aparece, pues, en dos extremos del XIX madrileño literario con ciento cincuenta años de distancia entre sí.
En el número 3 murió el pintor Eduardo Rosales el 13 de septiembre de 1873. Décadas después, en ese mismo número vivió y murió el inventor Leonardo Torres Quevedo. El Ayuntamiento colocó en 1965 una placa a Torres Quevedo en la fachada; en el edificio de enfrente hay otra que recuerda a Rosales. Dos placas conmemorativas en una calle de cien metros, en edificios que se miran.