El nombre designa a los soldados mercenarios centroeuropeos —sajones en su mayoría— que se instalaron en esta calle durante el reinado de los Austrias. «Tudesco» deriva del latín medieval teutiscus, voz que en castellano del siglo XVI designaba a los naturales de la Baja Sajonia y, por extensión, a cualquier germano. La presencia de capitanes de los tercios tudescos como vecinos hacia 1552 es la explicación más antigua; la segunda hipótesis apunta al Colegio de San Jorge o Seminario de los Ingleses, cuyo cuerpo docente —doce jesuitas traídos del seminario de Saint-Omer en Flandes— recibía popularmente el mismo apelativo. Ninguna de las dos excluye a la otra: la calle pudo llamarse así por los militares germanos y reforzar ese nombre cuando llegaron los jesuitas flamencos. El plano de Teixeira de 1656 ya la registra con este nombre, lo que fija el topónimo antes de que el colegio fuera plenamente consolidado.
La calle une hoy la Gran Vía con la plaza de Santa María de Soledad Torres Acosta, pero en su trazado original se prolongaba hasta las inmediaciones de Santo Domingo. La construcción de la Gran Vía (cuyas obras se iniciaron en 1910) amputó el extremo norte y derribó el Colegio de San Jorge, situado en la esquina con Jacometrezo.
Durante los siglos XVI y XVII la calle funcionó como zona de asentamiento de la comunidad germánica de Madrid. Los mismos inmigrantes frecuentaban la iglesia de San Antonio de los Portugueses, que con el tiempo pasó a conocerse como San Antonio de los Alemanes, testimonio de ese desplazamiento de una comunidad a otra en el barrio. Mesonero Romanos, en El antiguo Madrid, la califica de «estrechísima calle apellidada, no sabemos por qué, de los Tudescos», lo que refleja que a mediados del XIX el origen del nombre ya se había vuelto opaco para los propios madrileños.
El Colegio de San Jorge, fundado en 1611 por César Bogacio —mercader natural de Lucca— para albergar estudiantes ingleses católicos, fue administrado por jesuitas llegados del seminario flamenco de Saint-Omer. En 1767, el decreto de expulsión de Carlos III cerró el colegio y los jesuitas abandonaron Madrid.
Entre la calle de Tudescos y la calle de Silva se levantó el palacio de los condes de Sástago, edificio de comienzos del XVII. Sus bajos acogieron en 1782 la sede inicial del Banco de San Carlos, antecedente del Banco de España; el arquitecto Pedro Arnal dirigió la reforma. Entre 1826 y hacia 1876 el mismo edificio albergó sucesivamente el Teatro Pintoresco (con figuras mecánicas) y el Teatro de Buena-Vista. En 1969 el Ayuntamiento inició su derribo para crear la plaza de la Luna, operación concluida en 1970.
La vocación tabernaria de la calle es constante en las crónicas. La Taberna de Traganiños tenía fama de cobijo de ladrones y, según la tradición, una trastienda usada como escuela de rateros. El mesón de la Tinaja lo regentó Ana de Villafranca, a quien la tradición atribuye ser amante de Cervantes y madre de su hija Isabel, aunque este extremo carece de documentación sólida. El bandolero Luis Candelas vivió en el número 5 y utilizaba la fachada de comerciante peruano adinerado para moverse por los salones de la alta sociedad.
Benito Pérez Galdós sitúa en esta calle una casa de empeños regentada por Restituta Requejo en El 19 de marzo y el 2 de mayo, uno de los Episodios Nacionales.
El 24 de agosto de 1635, Lope de Vega asistió a un acto académico de Filosofía y Medicina celebrado en el Seminario de los Ingleses. Durante el acto le sobrevino el ataque que tres días después, el 27 de agosto, lo llevó a la muerte en su casa de la calle de Francos.